Scoperto il primo marker biologico della depressione

tips-on-how-you-can-help-a-friend-with-depression-600x480.

Il dizionario medico del Nuovo Mondo di Webster fornisce una semplice definizione di un biomarcatore come “una caratteristica biologica che può essere utilizzata per misurare la presenza o il progresso della malattia o gli effetti del trattamento”. Nella letteratura di ricerca, il termine “biomarker candidato” è spesso vagamente applicato a qualsiasi caratteristica biologica associata a un disturbo. La ricerca di biomarcatori per i disturbi psichiatrici ha una lunga storia, con studi precedenti che studiano i marcatori molecolari, come il legame alle piastrine imipramina o l’acido 5-idrossiindolacetico (5-HIAA) nelle persone con depressione, o marcatori comportamentali, come movimenti oculari inseguiti in persone con schizofrenia. Ricerche più recenti continuano a cercare biomarcatori del sangue (ad es. Fattore neurotrofico derivato dal cervello e citochine nelle persone con schizofrenia o depressione) e biomarcatori comportamentali (ad esempio, paura dell’estinzione nelle persone con ansia), e stanno progredendo verso ricerche più high-tech , come l’uso della proteomica per definire le firme di proteine ​​alterate nel sangue o l’uso dell’analisi della macchina vettoriale di supporto per definire schemi di neuroimaging informativo o pannelli di analisi immunologiche alterati in disturbi specifici.
Ricerca sui biomarcatori
Uno degli obiettivi principali della ricerca sui biomarker, in poche parole, è migliorare l’accuratezza della diagnosi per, a sua volta, migliorare i risultati dei pazienti. Questo approccio ha avuto successo per alcuni disturbi, ma per i disturbi psichiatrici pone sfide particolari. L’identificazione di un biomarcatore valido si basa sulle osservazioni che il biomarcatore è stato rilevato in pazienti con un disturbo psichiatrico specifico e non in controlli sani. Tuttavia, la definizione fondamentale di un disturbo psichiatrico si basa su criteri soggettivi (disagio) e / o comportamentali (disfunzione), che sono determinati clinicamente. Pertanto è difficile vedere come la diagnosi e il trattamento possano essere migliorati semplicemente cercando di utilizzare un biomarker per aiutare a decidere se una persona fa o non ha un disturbo. Ad esempio, se un paziente presenta sintomi clinici di disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) ma manca di un biomarcatore positivo, il trattamento verrà comunque somministrato. Viceversa, se un paziente non ha abbastanza sintomi di DOC per giustificare la diagnosi, non sarà probabilmente sottoposto a trattamento anche se ha un biomarcatore positivo.

Un uso più raffinato dei biomarcatori potrebbe essere utile, ad esempio, se un biomarker potesse predire la presenza di un disturbo precoce che non è ancora clinicamente evidente ma mostrerebbe un risultato migliore con un trattamento precoce. Nella malattia di Alzheimer, la comprensione dell’ordine temporale dell’espressione di biomarker ha permesso al campo di progredire verso l’incorporazione di biomarcatori di liquido cerebrospinale (CSF) e neuroimaging nei criteri diagnostici per la rilevazione della malattia latente precoce e per la stadiazione e la descrizione della progressione della malattia. Inoltre, un biomarcatore potrebbe rivelarsi utile se potrebbe discernere tra disturbi strettamente correlati o delimitare le sottocategorie di un disturbo e se questa categorizzazione ha dato luogo a trattamenti e risultati diversi. Prendendo questa idea ancora di più, Kapur e colleghi  prevedono una situazione in cui clustering di biomarcatori positivi guidano la definizione di sottotipi di disturbo omogeneo che possono tagliare i confini tradizionali dei disturbi definiti dal DSM.

L’analisi dell’evoluzione dei biomarcatori per i disturbi non psichiatrici può anche evidenziare le difficoltà speciali che mettono in discussione il loro uso per i disturbi psichiatrici. Ad esempio, si consideri l’uso di misurazioni della densità ossea nella diagnosi e nel trattamento dell’osteoporosi. Una grande differenza nella situazione tra disturbi psichiatrici e non psichiatrici è che, nel caso di disturbi non psichiatrici come l’osteoporosi, la fisiopatologia può essere meglio compresa, e vi sono forti ragioni per credere che il biomarcatore sia un componente nella causa del disturbo e che i cambiamenti nei bio-marcatori rifletteranno l’esito. Eppure, anche per l’osteoporosi, la densità ossea è stata considerata molto più importante come prognosticatore diagnostico fino a quando sono emersi studi successivi che dimostrano che la maggior parte delle fratture ossee (il principale risultato di importanza) si verificano in persone con densità ossea normale o bassa. Ora la densità ossea è considerata solo una pila di indicatori che possono essere incorporati in uno strumento di valutazione per prevedere il rischio. 

Rispetto ad alcuni disturbi non psichiatrici, la nostra comprensione della fisiopatologia della maggior parte dei disturbi psichiatrici è scarsa. La ricerca di biomarcatori per la malattia di Alzheimer può essere alquanto avanzata rispetto a quella per altri disturbi psichiatrici, in parte a causa della comprensione dei componenti della patofisiologia della malattia di Alzheimer (deposizione di amiloide, proteinopatia tau, de-generazione neuronale) e loro relazione con la progressione della malattia e sintomi clinici.  Per la maggior parte degli altri disturbi psichiatrici, anche se i marcatori, come i livelli di una proteina CSF o i risultati di neuroimaging anomali, sono stati trovati associati al disturbo, rimane ampiamente speculativo in che modo questi indicatori si riferiscono ai sintomi e alla fisiopatologia del disturbo. Soprattutto, per i disturbi psichiatrici, non abbiamo ancora prove che la valutazione del profilo di un biomarker possa alterare l’esito clinico del paziente. Per inciso, sembra che alcuni recenti casi giudiziari abbiano già iniziato a usare marcatori, come reperti di neuroimaging e polimorfismi genetici, come argomenti per convincere la corte che l’accusato ha un disturbo psichiatrico attenuante (che chiaramente influenza l’esito dell’imputato!). Ciò sembra prematuro, data la nostra limitata comprensione di come questi indicatori si riferiscono all’espressione dei sintomi psichiatrici.

Fattori di confondimento
Mentre alcuni biomarcatori candidati possono essere altamente associati ad un disturbo psichiatrico (cioè ad alta sensibilità), la specificità dei biomarker per il disturbo può anche essere particolarmente problematica nel caso di disturbi psichiatrici. In generale, vi è una grande sovrapposizione nei risultati fisiopatologici tra i disturbi psichiatrici e un biomarker non deve solo differenziare il disturbo A da condizioni di controllo sane, ma deve anche differenziare il disturbo A dai disturbi B-Z. Ad esempio, Benson e colleghi hanno recentemente descritto una serie di anomalie del movimento oculare rilevate usando semplici compiti di osservazione che potevano distinguere le persone con schizofrenia da controlli sani con una precisione del 98%. Tuttavia, i movimenti oculari sono funzioni complesse regolate da più regioni cerebrali, quindi ci si potrebbe aspettare che anomalie in molte aree del cervello possano dare origine a una scansione disorganizzata. In realtà, le anormalità del percorso di scansione si trovano in molti altri disturbi, quindi è necessario trovare una specifica traccia di deficit che differenzia la schizofrenia da altri tipi di disturbi psichiatrici e neurologici. Un fattore che confonde l’utilità di molti potenziali biomarcatori (ad esempio, lo stress ossidativo, l’infiammazione, i fattori di crescita, l’inibizione prepulsiva dello startle, alterata funzione surrenale dell’ipotalamo ipotalamico, disturbi neuroimaging nella rete di modalità predefinita) è che si trovano che sono alterati in più psichiatrici e disturbi neurologici. Alcuni marcatori possono anche essere prontamente influenzati da fattori ambientali e di stile di vita, come dieta, stress, livelli di attività e abuso di sostanze, che confondono ulteriormente i risultati. Naturalmente, gli effetti confondenti dei farmaci psicotropi sui risultati dei biomarcatori rimangono un problema in corso

Approcci ai biomarcatori per i disturbi psichiatrici
Data la mancanza di specificità di molte scoperte biologiche in psichiatria e la natura stessa dei disturbi psichiatrici, che sono multifattoriali in eziologia ed espressione eterogenea, è improbabile che un qualsiasi biomarcatore abbia un impatto enorme sulla diagnosi e sul trattamento. I progressi nella ricerca sui biomarcatori per i disturbi psichiatrici richiederanno quasi certamente un approccio più complesso che includa una serie di risultati biologici che sono stati associati a un particolare disturbo. Diversi gruppi stanno lavorando per incorporare una molteplicità di risultati clinici, socio-ambientali, molecolari, neuroimaging e neurofisiologici associati a un disturbo psichiatrico (ad esempio, malattia di Alzheimer, disturbo depressivo,  schizofrenia per rilevare particolari firme del disturbo. L’identificazione dei biomarcatori rilevanti in questi approcci può essere basata su un quadro teorico derivato da prove esistenti sul disturbo  o su un approccio informatico ateorico che non si basa su meccanismi di comprensione. 

Uno dei progetti più avanzati a questo riguardo è l’Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative. Finanziato congiuntamente dal National Institutes of Health degli Stati Uniti, dall’industria farmaceutica e da altre organizzazioni dal 2004, inizialmente ha coinvolto ricercatori in oltre 50 siti americani e canadesi che raccolgono dati longitudinali di imaging, genetica, biochimica e clinica in modo standardizzato su una grande popolazione a alto rischio per o con la malattia di Alzheimer e ora viene esteso per includere la raccolta di dati da paesi di tutto il mondo. Sorprendentemente, questo enorme set di dati è liberamente disponibile per qualsiasi ricercatore che desideri indagare o confermare le proprie scoperte e ipotesi individuali. Un beneficio atteso da questo approccio è l’uso delle firme biomarker per definire i membri delle attuali popolazioni ad alto rischio in cui è più probabile che si sviluppi la malattia di Alzheimer, riducendo così il numero di partecipanti necessari e i costi per gli studi clinici sui farmaci. Allo stesso modo, è attualmente in corso un’iniziativa multicentrica canadese per definire le firme biologiche per sottopopolazioni di disturbo depressivo maggiore, derivate da una vasta gamma di marcatori clinici, genetici, di neuroimaging e biochimici. 

Sebbene tali approcci intensivi non siano pratici per valutare i singoli pazienti nella pratica clinica quotidiana, si spera che emerga un numero esiguo di biomarcatori informativi chiave. Questo sembra essere il modo in cui il campo è diretto, ma sembra esserci molto lavoro da fare per analizzare ampie serie di dati delle caratteristiche dei pazienti e dei biomarcatori per scoprire le firme dei biomarker che definiscono sottogruppi di pazienti e per verificare sperimentalmente se queste firme predicono la risposta al trattamento. Un ulteriore ostacolo sarà determinare se è possibile adattare un approccio di firma di biomarker che sia praticabile praticamente ed economicamente per la pratica clinica. Affinché questo accada, sarà necessario ottenere significative differenze nella risposta al trattamento utilizzando un numero piccolo e funzionale di biomarcatori. Inoltre, il problema principale della standardizzazione dei biomarcatori in un contesto clinico (ad esempio, la quantificazione delle misurazioni di neuroimaging) dovrà essere affrontato.  L’istituzione pratica della disponibilità di biomarcatori aprirà anche una varietà di questioni etiche e sociali relative al loro uso, come discusso in un recente commento. In ultima analisi, la principale sfida per la ricerca sui biomarker sarà quella di dimostrare che fornisce risultati migliori rispetto alla diagnosi clinica corrente.

Rispondi

Inserisci i tuoi dati qui sotto o clicca su un'icona per effettuare l'accesso:

Logo WordPress.com

Stai commentando usando il tuo account WordPress.com. Chiudi sessione /  Modifica )

Google+ photo

Stai commentando usando il tuo account Google+. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto Twitter

Stai commentando usando il tuo account Twitter. Chiudi sessione /  Modifica )

Foto di Facebook

Stai commentando usando il tuo account Facebook. Chiudi sessione /  Modifica )

Connessione a %s...